종양 혈관 신생

종양 혈관신생

우리가 살아남고 성장하기 위해서는 모든 체내조직에서 이산화탄소 및 다른 노폐물의 제거와 함꼐 지속적인 산소와 영양소의 공급이 요구됩니다. 이러한 요구는 심장에서 온몸으로 혈액을 전달하는 동맥과 우리 몸의 혈액을 심장으로 되돌려 전달하는 정맥 그리고 세동맥과 세정맥을 연결하는 모세혈관으로 이루어진 혈관계에 의해 이루어집니다. 모세혈관의 벽은 단일세포 층으로 구성되어 있어, 혈류를 타고 이동중인 산소와 영양소는 모세혈관벽을 통해 주변조직으로 쉽게 확산되어 영양소를 공급하고, 조직에서 생성된 이산호탄소와 다른 노폐물은 체내에서 제거하기 위해 모세혈관으로 되돌려 확산시킵니다.

다른 조직의 세포와 마찬가지로 암세포도 이러한 일들을 수행하기 위해 혈관 네트워크가 필요합니다. 종양을 키우고 유지하기 위한 혈관을 혈관신생이라는 과정에 의해 만들어지며, 이는 정상 조직을 둘러싸고 있는 기존에 존재하던 혈관에서부터 뻗어 나와 새로운 혈관을 생성하는 과정을 의미합니다. 종양이 어떻게 주변조직으로부터 혈관 네트워크를 생성하게 하는지를 이해하려면, 먼저 정상 혈관신생과정과 그것을 조절하는 인자들을 살펴볼 필요가 있습니다.

 

혈관신생은 배아기 때 집중적으로 나타나지만, 성인의 경우는 상대적으로 드뭅니다.

혈관신생은 특별한 목적을 띠고 특정 시기에 일어나는 정상적인 생물학적 현상입니다. 예를 들어 모체 자궁 내 발달과정의 광대한 동맥, 정맥, 모세혈관의 네트워크를 형성해야 하며, 이는 성숙한 순환계를 구축하기 위해 필요합니다. 혈관형성을 위해 태아는 초기 세포군인 내피세포를 만들어, 혈관의 내면을 구성합니다. 혈관생성의 한 과정으로서, 새롭게 형성된 내피세포는 순환계의 주요 혈관을 대표하는 초보적인 네트워크를 이룹니다. 일단 미발달된 혈관망이 만들어지면, 혈관신생이 일어납니다. 혈관신생은 기존 내피세포의 증식과 성장의 광범위한 단계로서, 이는 이미 존재하던 혈관에서 싹처럼 뻗어나와 새로운 혈관에 서로 연결되는 모습을 보입니다.

혈관생성이 초기 태아의 발달과정에 제한되어 있는 반면 혈관신생은 출생 후 추가적인 혈관이 필요할 때마다 지속적으로 일어납니다. 완전한 형태의 순환계를 가진 어른의 경우, 극히 특수한 상황에서만 새로운 혈관이 필요하며, 내피세포는 거의 분열되지 않는 편으로 평균 3년에 한 번 정도로 분열합니다. 그러나 새로운 혈관이 필요하면, 내피세포의 분열이 촉진되고 혈관신생이 일어납니다. 예를 들어, 자궁내막의 혈관은 월경주기에 따라 한 달에 한 번씩 혈관의 생장이 요구됩니다. 따라서 가임연령 여성의 자궁내막에서는 매달 며칠간 혈관신생이 활성화되어 있습니다. 남성과 여성 모두, 부상을 입은 시기 동안 상처를 치료하고 조직을 회복하기 위해 혈관신생이 일어납니다.

혈관신생은 이런 경우에 짧은 시간 동안 일어난 후 바로 중지되어 정교하게 조절됩니다. 조절 메커니즘은 활성 분자와 억제 분자를 이용하여 이루어집니다. 정상 태에서는 억제인자가 우세하여 혈관신생을 막고 있습니다. 새로운 혈관의 생성이 필요할 때에는 활성인자의 농도가 증가하고 억제인자는 감소하여, 내피세포의 분열을 유도하고 새로운 혈관을 형성합니다. 곧 살펴보겠지만, 이런 많은 조절인자들은 암세포에서 시작된 혈관신생에 관한 연구로부터 밝혀진 것입니다.

 

종양이 수 mm의 지름 크기로 자라기 위해서는 혈관신생이 필요합니다.

과학자들은 100년 이상 동안 종양이 혈관의 밀집된 망상조직으로부터 공급받는다는 것을 알고 있었습니다. 몇몇 연구자들은 이러한 혈관이 종양의 증가된 대사활성 또는 종양에서 분비된 독성물질로 인한 반응으로, 기존의 혈관이 확장된 것이라 생각했습니다. 한편 다른 이들은 새로운 구조의 혈관이 종양으로부터 숙주를 보호하기 위한 염증반응의 한 부분으로서 생성된 것이라 생각했습니다. 그 후 1971년에 포크만이 종야으이 발달에서 혈관의 중요성을 고려한 새롭고 혁신적인 의견을 제안했습니다. 그는 종야잉 분비하는 신호전달물질이 주변 숙주조직의 새로운 혈관 발달을 유도하며, 이러한 새롭게 형성된 혈관은 종양의 성장을 유지하는데 필수적이라고 제시했습니다.

이 개념은 애당초 인위적인 실험조건 아래 분리한 기관에서 암세포가 자라는 실험에 바탕을 두고 있었습니다. 이러한 실험의 하나가, 토끼의 정상 상태의 갑상선을 떼어내어 유리용기에 넣은 다음, 소량의 암세포를 갑상선에 주입하고, 기관이 계쏙 살아 있도록 유지하기 위해 영양액을 공급했습니다. 암세포는 며칠간 분열하다가 종양의 지름이 1~2mm에 달할 즈음 갑자기 분열을 멈췄습니다. 사실상 모든 종양이 정확히 같은 크기에서 성장을 멈춘다는 것은, 그 정도까지만 성장이 허용되는 어떤 한계가 있음을 의미합니다.

한편, 종양세포를 갑상선에서 분리되어 동물에 주사하였더니, 세포는 분열을 다시 시작하고 큰 덩어리의 종양으로 발달했습니다. 왜 종양은 분리된 갑상선에서 작은 크기로 성장을 멈추었음에도 불구하고, 살아 있는 동물에서는 성장이 억제되지 않았을까요? 더 세밀한 관찰을 통해 설명이 가능하게 되었습니다. 분리된 갑상선에서는 살아 있긴 했지만 성장이 중지되었던 작은 종양이 기관의 혈관과 연결되지 못했기 때문입니다. 그 결과, 종양의 지름이 1~2mm 정도 되었을 때 발달이 중지된 것입니다. 그러나 살아 있는 동물에 주입 했을 때는 같은 종양에 혈관이 들어오게 되어 거대한 크기로 성장한 것입니다.

종양의 성장을 유지하기 위해서는 혈관이 필요하다는 이 이론을 시험해보기 위해 포크만 박사는 토끼의 눈 중 혈관 공급이 없는 전방에 암세포를 이식했습니다. 이 위치에 자리한 암세포는 살아 남아 작은 종양을 형성하지만 홍채 부근으로부터 혈관이 암세포에 도달하지 못하여 종양은 금방 성장을 멈추었습니다. 같은 세포를 홍채조직에 직접 이식했을 때에는, 홍채의 혈관이 종양으로 빨리 침투하여 종양의 원래 크기보다 1,000배나 크게 자랐습니다. 다시 말하자면, 종양은 혈액 공급의 발달을 유도해야만 일정 크기를 넘어 자랄 수 있는 것입니다. 암세포가 혈액 공급의 발달을 촉진하는 이 과정을 종양 혈관신생이라고 합니다.