면역체계가 전이과정을 억제하는 능력은 중요한 원리를 제시합니다. 악성 종양의 행동양상은 그 종양세포의 특성뿐 아니라, 주변 숙주조직의 저상 세포와 종양세포 간의 상호작용에도 영향을 받습니다. 예를 들어, 혈관신생은 암세포가 분비한 성장인자가 주변조직의 정상 내피세포에 작용하여 유도되는 것으로, 그 결과 새로운 혈관의 분열이 촉진됩니다. 침윤은 종양과 숙주 모두에서 유래된 단백질분해 효소로 촉진되어, 기저막과 세포의 기질 등의 정상적인 세포외 구조분자들을 분해합니다. 암세포의 운동성과 그들이 전이하는 방향은 주변조직의 정상 세포들이 합성한 신호전달분자들에 좌우됩니다. 모세혈관의 투과 정도는 기저막에 존재하는 분자와 암세포의 부착력과 관련이 있습니다. 또한 마지막으로, 먼 곳으로 전이된 부위에서의 성장은 침윤당한 기관에 거주하던 세포들이 합성한 성장인자와 다른 분자들에 의해 촉진됩니다.
정상 조직은 침윤과 전이를 방해할 수 있는 분자들과 세포들 또한 포함하고 있습니다. 예를 들어 우리는 앞서 면역림프구 세포들이 암세포를 공격하고 파괴하는 능력을 발휘함으로써 암세포의 전이능력을 제한하는 것을 살펴보았습니다. 또한 정상 조직은 단백질 분해효소억제제를 합성하여 암세포가 기저막이나 세포외 기질을 분해하기 ㅜ이해 필요로 하는 단백질분해효소의 활성을 줄입니다. 따라서 암세포의 침윤성은 종양세포에 의해 합성되는 단백질분해효소와 주변 정상 세포에서 합성되는 단백질분해효소억제제 사이의 경쟁을 반영하고 있습니다. 이는 종양-숙주상호작용이 암세포가 이웃조직을 침윤하고 먼 부위로 전이하는 능력에 영향을 미치는 많은 사례 중 일부일 뿐입니다.
특정 유전자는 암세포의 전이능력을 촉진하거나 억제합니다.
전이는 암을 매우 위험하게 만드는 특성이므로, 과학자들은 전이와 관련된 필수 분자들을 규명하기 위해 노력해왔습니다. 이는 새로운 항암제의 유용한 표적을 제공할 수 있을 것입니다. 기저막과 세포외 기질의 파괴를 촉진하는 단백질분해효소인 matrix metalloproteinase(MMP)도 한 가능성이 될 수 있습니다. MMP는 혈관신생에서 침윤과 전이만큼이나 연관되어 있어, MMP의 활성을 억제하는 약물은 복합적인 방법으로 암의 진행을 방해하 것이라 생각할 수 있습니다. 따라서 MMP 억제제가 암의 전이를 천천히 일어나게 하거나 멈추게 할 수 있을지 살펴보기 위해 암환자들에게 시험중에 있습니다. 매력적인 또 다른 표적은 암세포가 모세혈관벽에 부착하는 것을 도와주는 암세포 표면의 분자들입니다. 이러한 세포 표면분자들의 활성을 막을 수 있는 억제제를 찾는다면, 암세포의 혈류 출입을 가능하게 하는 암세포와 모세혈관 사이의 상호작용을 억제할 수 있습니다. 특정 표적기관의 암세포 분열을 촉진하는 성장인자를 표적으로 하는 시도도 진행되었습니다. 예를 들어 골조직에서 합성된 성장인자가 전이성 전립선암세포 분열을 촉진하는 것이 있습니다.
유전자 분석법은 암의 전이를 막는 약을 디자인하기 위한 좋은 표적이 될 수 있는 분자들을 규명하는 방법입니다. 이 접근을 통하여 연구자들은 암세포의 전이능력에 영향을 미치는 수십 개의 유전자들을 밝혀냈으며, 일부는 기대에 부응한 효과를 냈고 다른 일부는 반대의 효과를 보였습니다. 전자의 유전자들을 전이촉진유전자라 부르며, 이들은 침윤 및 전이와 관련된 반응을 촉진하는 단백질들의 유전암호를 지정하고 있습니다. 세포들이 침윤과 전이를 촉진하는 유전자를 가지고 있는 것은 놀랍게 보일지 몰라도, 침윤성 암세포의 저하된 부착력과 증가된 운동성 등의 특징은, 배아세포나 면역세포 등의 정상 세포에도 중요한 요소입니다. 음의 효과로 작용하는 유전자들은 전이억제유전자로 불리며, 침윤 및 전이와 관련된 과정을 저해하는 단백질들을 만드는 역할을 합니다. 전이능력은 일반적으로 전이촉진유전자의 활성 증가와 전이억제유전자의 활성감소에 의해 결정됩니다.
위 두 부류의 유전자 중 전이억제유전자를 규명하는 것이 더 쉬운데 왜냐하면 전이를 막는 데 있어서 이들 중 단 하나만의 특정 유전자의 작용만이 관여하기 때문입니다. 이 유전자가 전이억제유전자인지의 여부를 판단하기 위해, 전이능력을 이미 가지고 있는 암세포군에 이 유전자를 간단히 도입해볼 수 있습니다. 만약 새롭게 도입된 유전자의 활성이 종양을 형성하는 세포의 능력을 저해하지 않으면서 전이능력을 억제했다면, 이는 전이억제유전자로 분류될 수 있습니다. 일부 전이억제유전자들이 일언 접근법으로 규명되었습니다. 가장 잘 연구된 유전자는 CAD1로, E-카드헤린의 유전암호를 지정학 있습니다. 이 장의 앞에서 E-카드헤린이 세포 간 부착 분자로서 이것이 암세포 표면에서 소실될 경우 암세포 간의 부착력을 감소시켜 1차 조양으로부터 암세포가 떨어져 나와, 종양침윤을 유도하는 것과 관련이 있음을 살펴보았습니다. NM23, KISS1, KAI1, BRMS1, MKK4 등 수 많은 다른 전이억제유전자들 또한 규명되었습니다. 이러한 유전자들 중 일부는 세포부착과 운동성에 관련된 다른 단백질들을 지정하지만, 추가적인 메커니즘 또한 관여할 것으로 생각됩니다.
전이를 억제하기보다 촉진하는 유전자들을 규명하는 작업 또한 진행되었습니다. 특히 흥미로운 예로, Twist라 불리는 단백질을 지정하는 유전자는 배아발달 동안 특정 유전자군의 활성을 조절합니다. Twist 단백질은 세포의 부착력을 소실시키고, 운동성을 높여 배아의 한쪽 부위에서 다른 부위로의 이동을 유발합니다. 배아발달이 완성되면, Twist단백질은 더 이상 필요하지 않으므로 모든 조직에서 합성이 중단됩니다. 그러나 암세포에서는 이 Twist단백질의 합성이 재개되어, 세포들이 몸으로 이동할 수 있는 배아의 특징을 다시 얻게 됩니다. 최근의 연구는 Twist 합성 억제제를 생쥐 유방암 세포에 도입하여 세포의 전이능력을 감소시켰습니다. 따라서 이는 Twist와 같은 전이촉진유전자의 연구가 전이예방에 가장 효과적인 약물의 표적이 될 수 있는 과정과 활성을 규명하는 데 일조할 수 있음을 기대해볼 수 있습니다.