혈관신생 억제인자들의 발견으로 인해 과학자들은 이러한 분자들의 잠재적 유용성을 추측할 수 있게 되었습니다. 종양의 발달이 유지되기 위해 새로운 혈관의 분열을 필요로 한다면, 혈관의 형성을 억제하기 위해 혈관신생억제제를 사용하는 것은 종양의 성장을 늦추는 데 유용할 수 있습니다. 이러한 접근은 생쥐에 시험했을 때 아주 효과적이었습니다. 획기적인 한 연구에서는, 여러 가지 종류의 암에 걸린 생쥐에 혈관신생 억제인자인 엔도스탄인을 주입했습니다. 몇 번의 투여 후 초기의 종양이 거의 사라졌습니다.
혈관신생이 결핍된 돌연변이 생쥐에 관한 연구는 혈관신생을 저해함으로써 종양의 성장을 저해할 수 있다는 추가적인 견해를 제공했습니다. 유방암세포를 혈관신생이 결여된 돌연변이 생쥐에게 주입했을 때, 종양이 짧은 시간동안 자라다가 곧 완전히 소멸됨을 살펴볼 수 있었습니다. 이와 대조적으로, 정상 생쥐에 같은 유방암세포를 주입했을 때에는 몇 주만에 암으로 죽었습니다. 폐암세포를 같은 돌연변이 생쥐에 주입했을 때의 결과는 조금 다른 양상으로 나타났습니다. 유방암세포와는 달리, 폐암세포는 혈관신생이 결여된 생쥐의 경우 종양의 발달을 유도하긴 했지만, 정상 생쥐의 경우보다는 종양이 더 천천히 자랐고 다른 기관으로의 전이도 나타나지 않았습니다.
이 혈관신생 결핍 생쥐에서 폐암세포의 전이가 실패한 사실로부터 혈관신생 억제 약물이 전이를 예방하는 데 유용할 수 있다는 가능성이 제기되었습니다. 이 논점을 설명하기 위한 실험이 고안되었는데, 암세포를 피하에 주사하고 2주 동안 자라게 하였습니다. 그 후 1차 종양을 제거하고, 육안으로 보이는 전이가 다른 기관에서 나타나는지를 몇 주간 관찰했습니다. 몇 주 내에 생쥐는 평균적으로 50개 정도의 폐 종양을 생성했고, 이는 1차 종양이 제거되기 전에 암세포가 폐로 전이되어 생긴 것입니다. 이와 반대로, 안지오스탄틴을 처리한 생쥐는 평균적으로 폐에 평균 2~3개의 종양만 생성되었는데, 이는 이 혈관신생억제 물질이 전이율을 18배 정도 감소시켰음을 보여줍니다.
이러한 결과는 암세포가 1차 종양에서 다른 기관으로 전이하여 암세포의 작은 덩어리를 형성한 후 장기간 발육 정지 상태로 남아 있는 종양 휴먼상태 현상을 설명해줍니다. 종양 휴면상태를 초래하는 한 가지 이유는 micrometastase라 불리는 미세전이종양이 일정 크기 이상으로 성장하기 위해 요구되는 혈관신생을 아마도 유도하지 못하기 때문인 것 같습니다. 동물연구들을 통해서 하나의 가능한 이유가 제시되었습니다. 즉, 일부 1차 종양은 대량의 안지오스탄틴을 생산하고, 이는 혈류로 이동하여 온몸을 순환합니다. 이런 순환하는 안지오스탄틴이 다른 부위의 혈관신생을 저해할 수 있어, 미세전이종양이 눈에 보일 만한 종양으로 성장하는 것을 막는다는 가설이 제시되었습니다.
그렇다면 안지오스탄틴은 1차 종양의 성장에 요구되는 혈관신생은 왜 막지 못하는 것일까요? 대부분의 경우와 마찬가지로, 1차 종양에 대한 안지오스탄틴의 억제효과는 역시 1차 종양에서 생성된 대량의 VEGF의 촉진효과에 의해 압도당하기 때문입니다. 그러나 안지오스탄틴과는 달리, VEGF와는 다르게 혈류를 순환하여, 순환하는 안지오스탄틴의 억제효과를 극복할 수 있을 만큼의 충분한 VEGF를 형성하지 못하는 micrometastase 부위의 혈관신생을 저해할 수 있습니다.
종양휴면상태에 미치는 혈관신생억제제들의 역할은 앞으로 더 확실히 밝혀져야겠지만, 전반적인 실험적 증거들은 혈관신생 억제제들이 동물에서 암세포의 성장과 전이를 저해할 수 있다는 생각을 강력히 뒷받침합니다. 이런 발견들이 사람에게도 적용될까? 이 물음에 답하기 위해, 수많은 혈관신생억제제가 암환자들에게 시험되고 있으며, 아바스틴이라 불리는 한 가지 약물은 벌써 대장암 치료에 사용할 수 있도록 승인되었습니다.
VEGF에 의해 유도되는 혈관신생의 주요 단계.
암세포는 혈관 내피세포의 표면에 존재하는 수용체 단백질에 결합할 수 있는 VEFG 분자들을 분비합니다. 결합된 VEGF는 그 수용체를 활성화시켜 유전자 발현과 세포행위에 변화를 일으키는 신호전달 단백질의 활성을 이끌어냅니다. 결과적으로 내피세포의 분열과 이동이 촉진되고, 세포외 기질의 구성 요소를 분해하는 MMP가 분비됩니다. 분열하는 내피세포들이 점차적으로 새로운 혈관의 네트워크를 형성합니다.