Cdk-사이클린을 알았으면 성장인자들이 어떻게 세포의 증식을 조절하는지 설명할 수 있습니다.
만약 정상 세포를 성장인자가 함유되지 않고 영상소와 비타민이 함유된 배양배지에 두면, 세포는 제한점에서 증식이 멈추기 됩니다. 이후 성장인자만을 첨가해줌으로써 세포가 분열을 다시 시작할 수 있게 됩니다.
성장인자들은 어떻게 G1단계에서 정지한 세포를 세포주기를 거쳐 진행을 다시 시작하게 하는걸까요? 성장인자가 그것에 상응하는 세포 표면 수용체에 결합함으로써 수용체가 활성화되고, 활성화된 수용체는 다수의 다른 세포질과 핵 분자들이 포함된 복잡한 반응경로를 자극하여 세포 전체로 신호를 전달합니다.
"어떻게 이들 경로가 세포주기에 영향을 미쳐, 세포가 제한점을 지나 S기로 갈 수 있게 하는가?"에 집중해봅시다.
이 질문에 대한 대답으로, 성장인자 신호경로는 Cdk-사이클린을 생성하여 S기로 이행에 필요한 표적단백질의 인산화를 촉매합니다. Rb단백질이 중요한 표적으로서 이 단백질은 제한점을 통한 진행을 차단함으로써 일반적으로 세포의 증식을 억제합니다. Cdk-사이클린이 Rb를 인산화하면, 더 이상 이런 억제영향이 나타나지 않아, 세포는 제한점을 거쳐 S기로 자유롭게 들어갑니다.
감시경로는 DNA 복제, 염색체에서 방추체 부착 그리고 DNA손상을 감시합니다.
성장인자가 Rb를 인산화하는 Cdk-사이클린 생성을 자극함으로써, 제한점을 거쳐 세포주기의 진행을 촉진하는 것은 세포의 분열을 결정하는 외적 그리고 내적 인자에 의해 세포주기가 어떻게 조절되는지를 보여주는 한 가지 예입니다. 세포주기를 조절하는 또 다른 유형은 일련의 감시경로를 포함하며, 이들은 이전의 세포주기 단계가 제대로 완료되기 전에 한 단계에서 다른 단계로 진행되지 못하도록 세포를 보호합니다. 이런 감시경로는 세포 내부에서 조건을 감시하고, 조건이 계속 진행하기에 적합하지 않을 때 다양한 지점에서 세포주기를 일시적으로 멈추게 합니다.
이러한 메커니즘 중 하나로서 DNA 복제 감시는 DNA 복제 상태를 점검하는 단계로서 세포분열이 진행되기 전에 DNA 합성이 완전히 이루어졌는지를 확인합니다. 만약 DNA 복제가 완전하지 않다면 세포주기를 멈춰 M기에 진입하기 전에 DNA 복제를 마칠 수 있도록 합니다. DNA 복제 감시의 존재는 DNA 합성 억제제로 세포를 처리함으로써 확인됩니다. 이러한 상황에서, 유사분열 Cdk-사이클린의 활성화에 관여하는 최종 탈인산화단계는 DNA 복제와 관련 있는 단백질에 의해 개시되는 일련의 반응을 통해 차단됩니다. 그 결과, 활성화형 유사분열 Cdk-사이클린의 부재로 인해 DNA 복제가 완성될 때까지 G2의 말단에서 세포주기는 멈춥니다.
유사분열의 중기와 후기 사이에서 작동하는 방추가 감시라고 하는 두 번째 메커니즘은, 두 쌍의 염색체들이 세포분열과정에 의해 2개의 새로운 세포를 형성하기 위해 세포로 막 분할하려고 하는 지점에 작용합니다. 중기 끝에, 두 쌍의 염색체는 일반적으로 염색체에 붙은 미세소관으로 이루어진 유사분열 방추사의 중심부에 정렬하여, 궁극적으로 염색체를 2개의 새롭게 형성하고 있는 세포 쪽으로 잡아당깁니다. 염색체의 움직임이 시작하기 전에, 방추사 감시 메커니즘은 염색체들이 방추사에 적당히 잘 붙었는지를 확인하는데 도움을 줍니다. 만약에 염색체가 완전히 붙어 있지 않다면, 세포주기가 일시적으로 이 시점에서 멈춰 그 과정이 제대로 완성되기를 기다립니다. 염색체의 방추사 부착을 감시하는 이러한 조절 메커니즘이 없다면, 새롭게 형성된 각각 세포에 완전한 쌍의 염색체를 받았는지 확신하지 못할 것입니다.
세 번째 유형의 감시 메커니즘은 손상된 DNA를 가진 세포가 세포주기를 진행하지 못하도록 보호하기 위해 사용됩니다. 이 경우 일련의 DNA 손상감시 시스템이 DNA손상을 감시하여 G1, S 그리고 G2말기 등 다양한 지점에서 서로 다른 Cdk-사이클린 복합체의 활성을 억제함으로써 세포주기를 정지시킵니다. 이러한 감시경로에서 p53 단백질이 중심적인 역할을 합니다. 손상된 DNA 존재 시 , p53단백질은 축적되어 세포주기를 억제하여 손상된 DNA가 수선될 수 있는 시간을 제공합니다. 만약, 손상이 수선될 수 없으면, p53은 아폽토시스에 의한 세포사멸을 개시할 수 있습니다. p53에 의한 세포주기억제 또는 세포사멸유도는 손상된 DNA를 가진 세포가 증식하여 다음 세대의 세포로 계승되는 것을 막습니다.